Il nobile Francesco Grimaldi fa costruire il palazzo al termine del Cinquecento su delle strutture medievali preesistenti. L’edificio ha un cortile, si affaccia su due piazze e si sviluppa su più piani. Nel 1599 è incluso nel sistema dei Rolli, l’elenco di dimore genovesi destinate a ospitare gli ambasciatori e gli aristocratici stranieri in visita in città. Alcuni anni più tardi il figlio di Francesco, Tommaso Grimaldi, chiama il pittore Lazzaro Tavarone per affrescare le sale di rappresentanza. Grazie al suo prestigio, l’edificio viene incluso nel volume “I palazzi di Genova”, il libro pubblicato dall’artista Pieter Paul Rubens nel 1622 per far conoscere in Europa le straordinarie dimore della città.
Nel 1650 Tommaso Grimaldi è sommerso dai debiti e si trova costretto a cedere il palazzo a suo cognato, Ansaldo Pallavicino. Ansaldo eredita dal padre Agostino la passione per le arti e diventa presto uno dei maggiori collezionisti della città. Una parte della raccolta Pallavicino, composta da dipinti, argenti e arredi, si conserva tuttora nel palazzo. Il figlio di Ansaldo, Nicolò Agostino Pallavicino non avrà discendenza, e così tutti i suoi beni passeranno nel 1709 alla sorella Anna Maria. Per mezzo del suo matrimonio con Gerolamo Doria, il patrimonio sarà ereditato dal loro figlio Paolo Francesco Doria.
Nel 1732, alla morte di Paolo Francesco, sua sorella Maddalena Doria diventa padrona dell’edificio. Maddalena si sposa con Nicolò Spinola, protagonista di molte vicende politiche genovesi e portatore del nome con cui la dimora è oggi conosciuta, Palazzo Spinola. Ma è Maddalena che fa dell’edificio tutto ciò che le “parrà e piacerà”. Tra il 1734 e il 1736 chiama numerosi artisti a lavorare al secondo piano nobile e lascia un’impronta indelebile nelle sue sale. Fa arrivare specchi da Parigi, appende i quadri come sono disposti in gran parte ancora oggi e connota il piano con il suo gusto personale. Le facciate vengono dotate in questi anni di un nuovo decoro in stucco, che ancora oggi si conserva. Il palazzo prende così un aspetto Rococò, il raffinato stile del pieno Settecento europeo.
Il nipote di Maddalena Doria, Paolo Francesco Spinola, è proprietario del palazzo negli anni della Rivoluzione Francese e della fine della Repubblica di Genova (1797). In tale periodo di incertezze politiche, il nobile ha numerosi problemi di salute e non riuscirà a garantirsi una discendenza. Morto senza figli nel 1824, il suo palazzo e la sua quadreria sono ereditati dal cugino materno Giacomo Spinola. I nobili appartenevano a due rami diversi della famiglia Spinola, Paolo Francesco a quello di San Luca, Giacomo a quello di Luccoli. Gli Spinola di Luccoli saranno gli ultimi proprietari del palazzo.
Con Giacomo Spinola la dimora vive i suoi ultimi anni di gloria. Il nobile finanzia numerosi restauri e rende l’edificio moderno, dotandolo di nuove cucine. Grazie a lui, arriva a palazzo un’importante collezione proveniente in parte dai suoi antenati e in parte dalla famiglia della moglie, Violantina Balbi. Inoltre, Giacomo salva dalla distruzione alcuni monumenti dedicati alla memoria di antichi esponenti del suo casato e li porta nella dimora. Dopo la sua morte, nel 1858, il patrimonio è ereditato prima dal figlio Francesco Gaetano e poi dal nipote Ugo Spinola, che traghetterà nel Novecento la storia del palazzo.
Franco e Paolo Spinola, figli di Ugo, non hanno discendenti. Mossi da una forte sensibilità culturale e consigliati dal Soprintendente Pasquale Rotondi, decidono di donare nel 1958 il palazzo e le sue collezioni allo Stato Italiano. L’anno successivo ne nascerà un nuovo museo, la Galleria Nazionale di Palazzo Spinola. Da allora la dimora storica, che per secoli è stata la casa di ricchi nobili e ha custodito opere d’arte, arredi, documenti, apre le sue porte a un vasto pubblico.
Già nelle intenzioni dei donatori vi è il desiderio di trasformare gli ultimi piani dell’edificio in un moderno spazio museale. Tali ambienti ospitano in origine le stanze private dei proprietari e della servitù. Distrutti nel corso della Seconda Guerra Mondiale, questi spazi si prestano, una volta restaurati, ad avere nuove funzioni. Il progetto prende forma nel 1992, quando inaugura la Galleria Nazionale della Liguria. Nelle sue sale è raccolta una serie di opere in continua crescita, acquistate dal museo con l’obiettivo di documentare più di cinque secoli di arte ligure. Dipinti come il Ritratto equestre di Gio. Carlo Doria di Pieter Paul Rubens e sculture come la Giustizia di Giovanni Pisano dialogano qui con importanti capolavori di artisti genovesi, italiani e stranieri.